Basada en la novela del mismo nombre de Gabriel García Márquez, la película cuenta la historia de Florentino Ariza, interpretado por Javier Bardem, y de Fermina Daza, interpretada por Giovanna Mezzogiorno. Ambos están perdidamente enamorados, pero la difícil condición social de Florentino hará que Fermina decida casarse con un doctor acomodado y de buena familia. Florentino, desolado, se centrará en sus negocios personales e intentará hallar consuelo en distintas mujeres. No obstante, su corazón siempre pertenecerá a su querida Fermina.